4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I,其按如下步骤制得,将4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品溶于小分子醇类溶剂中、达过饱和;在38~42°C下加热搅拌过夜,得悬浮沉淀;过滤,干燥得结晶物。本发明4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I的纯度高、可达99.5%,用于药物中治疗相应病症疗效显著;本发明4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I的制备方法简单、控制条件温和、生产成本低廉,制得的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型纯度高、可达99.5%,收率理想、可达90%,非常适合大规模工业化生产。
1.4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I,其特征在于:其在衍射角度2θ为12.011、15.318、17.407、19.633、21.228、22.052、24.577、25.223、27.647、28.161、29.109、30.805、31.276、31.766、32.77、33.477、35.252、35.645、36.236、37.379、39.56、40.489、41.256、41.948、43.443、44.628度处有衍射峰。
2.如权利要求1所述的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I,其特征在于:其具有下列d(?)值和相对强度百分比I(%)值表达的-X射线粉末衍射数据,2θdI/%12.0117.36233.615.3185.779411.617.4075.090534.719.6334.517951.221.2284.1820100.022.0524.02755.824.5773.619249.125.2233.52786.427.6473.223815.628.1613.166113.229.1093.065210.430.8052.90021.331.2762.85761.431.7662.81465.632.7702.730612.333.4772.67465.635.2522.54385.035.6452.51678.436.2362.47707.937.3792.40381.939.5602.27622.340.4892.22613.741.2562.18651.541.9482.15202.643.4432.08131.844.6282.02871.3。
3.如权利要求1所述的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I,其特征在于:它具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。
4.如权利要求1、2或3xa0所述的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I,其产生的红外光谱在以下波数显示出吸收峰:3426(cm^-1)、3330(cm^-1)、3276(cm^-1)、3235(cm^-1)、2931(cm^-1)、2876(cm^-1)、1665(cm^-1)、1593(cm^-1)、1480(cm^-1)、1452(cm^-1)、1428(cm^-1)、1320(cm^-1)、1272(cm^-1)、1220(cm^-1)、1078(cm^-1)、974(cm^-1)、941(cm^-1)、757(cm^-1)、702(cm^-1)、602(cm^-1)、517(cm^-1)、450(cm^-1)。本发明是申请号为201110230079.3,申请日为2011年08月11日,发明名称为“4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I及其制备方法”的分案申请。技术领域
本发明涉及4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺药物,具体涉及4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I及其制备方法。
背景技术
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺为新一代脑代谢改善药,吡咯烷酮类(环GABOB)衍生物,吡拉西坦类似物,可促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成,促进脑代谢,通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用,改善智力和记忆。对脑血管病、脑损伤、脑瘤(术后)、颅内感染、痴呆、脑变性疾病等具有良好疗效。适用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺首次由意大利史克比切姆公司于1974年合成,1987年上市,可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成,促进脑代谢,对记忆尤其是思维的集中比吡拉西坦更好,毒性小。4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺是由两种异构体(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺组成的消旋体。其化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成方法、注射液制剂的制备方法及制品、分散片及其制备方法都已有文献公开报道过。但目前尚无4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I,其纯度高、药用疗效好。目前还没有4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型的相关报道,发明人将本专利中的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型命名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I。本发明的另一目的在于提供上述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I的制备方法,该制备方法制得的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I杂质含量低、纯度高。本发明的目的是通过如下技术措施实现的:4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I,其特征在于:其在衍射角度2θ为12.011、15.318、17.407、19.633、21.228、22.052、24.577、25.223、27.647、28.161、29.109、30.805、31.276、31.766、32.77、33.477、35.252、35.645、36.236、37.379、39.56、40.489、41.256、41.948、43.443、44.628度处有衍射峰。4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I,其特征在于:其具有下列d(ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="52"/>)值和相对强度百分比I(%)值表达的-X射线粉末衍射数据,ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I,其特征在于:它具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。本发明4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I产生的红外光谱在以下波数显示出吸收峰:3426(cm^-1)、3330(cm^-1)、3276(cm^-1)、3235(cm^-1)、2931(cm^-1)、2876(cm^-1)、1665(cm^-1)、1593(cm^-1)、1480(cm^-1)、1452(cm^-1)、1428(cm^-1)、1320(cm^-1)、1272(cm^-1)、1220(cm^-1)、1078(cm^-1)、974(cm^-1)、941(cm^-1)、757(cm^-1)、702(cm^-1)、602(cm^-1)、517(cm^-1)、450(cm^-1)。上述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I的制备方法,其特征在于:所述方法按以下步骤进行:(1)、将4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品溶于小分子醇类溶剂中、达过饱和;(2)、在38~42°C下加热搅拌过夜,得悬浮沉淀;(3)、过滤,干燥得结晶物。为了进一步提高所制得的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体的纯度及收率,上述小分子醇类溶剂优选为异丙醇;上述搅拌温度优选为40°C、搅拌时间优选为7h。具体地说,上述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I的制备方法,按以下步骤进行:(1)、将4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品溶于异丙醇中,达过饱和、有悬浮物析出;(2)、在40°C下加热搅拌上述有悬浮物析出的过饱和溶液,搅拌7h,得悬浮沉淀;(3)、过滤,真空干燥24小时得粉末结晶物。本发明具有如下的有益效果:本发明4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I的纯度高、可达99.5%,用于药物中治疗相应病症疗效显著;本发明4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I的制备方法简单、控制条件温和、生产成本低廉,制得的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型纯度高、可达99.5%,收率理想、可达90%,非常适合大规模工业化生产。
附图说明
图1是4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I的粉末衍射图;图2是4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I的差示扫描热分析(DSC)图;图3是4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I的拉曼光谱图;图4是4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I的红外光谱(IR)图;图5是4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I的热重分析(TG)图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明进行进一步的详细说明,但以下说明并不对本发明进行限定,任何对本发明的变形和改变,只要不脱离本发明的精神,均应属于本发明所附权利要求所定义的范围。实施例1将50mg4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品溶解在无水甲醇中,搅拌过夜,过滤,溶液静置在干燥器中,挥发溶剂,得到无色透明晶体,产率82%、纯度99.4%。本发明4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品是按如下步骤合成的,其纯度为98.5%:(a)将甘氨酸乙酯盐酸盐139.6g加入到无水乙醚1100ml中,冰冷至-6°C通入氨气27.2g使甘氨酸乙酯盐酸盐游离成甘氨酸乙酯,其中甘氨酸乙酯盐酸盐∶无水乙醚∶氨气为1mol∶1100ml∶1.6mol;(b)向上述产物中加入无水乙醇336ml,碳酸氢钠67.2g、滴加4-氯-3-羟基-丁酸乙酯166.6g,所述滴加时间为1.8小时,在pH8、温度为72°C下反应22小时;(c)过滤、用乙醇充分洗涤滤液、浓缩,浓缩物溶于水,再加入7倍滤液重量的乙酸乙酯进行萃取、水相浓缩,柱层析分离;最后加入质量百分浓度为23%的氨水,在22°C下反应4小时制得奥拉西坦粗品,其中23%氨水的用量为柱层析分离产物重量的13倍;其中甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶4-氯-3-羟基-丁酸乙酯=1∶0.8∶1,以摩尔比计,无水乙醇的用量为碳酸氢钠重量的5倍;(d)用水溶解上述制得的粗品,通过732#强酸性阳离子交换树脂,然后通过711#强碱性阴离子交换树脂中和并收集溶液、浓缩;所述粗品∶水=1克∶0.5毫升,所述粗产品∶所述强酸性阳离子交换树脂=1克∶10毫升。实施例2将100mg4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品溶解在95%乙醇中,搅拌过夜,过滤,溶液静置在干燥器中,挥发溶剂,得到无色透明晶体,产率85%、纯度99.2%。实施例3将50mg4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品溶解在异丙醇中,搅拌过夜,过滤,溶液静置在干燥器中,挥发溶剂,得到无色透明晶体,产率87%、纯度99.2%。实施例4将50mg4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品置于无水甲醇中,达过饱和,有较多悬浮物出现,38°C加热搅拌悬浮物,搅拌10h,悬浮沉淀过滤,真空干燥24小时,沉淀粉末为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶体,产率80%、纯度99.5%。实施例5将50mg4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品置于无水乙醇中,达过饱和,有较多悬浮物出现,40°C加热搅拌悬浮物,搅拌过夜,悬浮沉淀过滤,真空干燥24小时,沉淀粉末为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶体,产率80%、纯度99.3%。实施例6将50mg4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品置于异丙醇中,达过饱和,有较多悬浮物出现,40°C加热搅拌悬浮物,搅拌7h,悬浮沉淀过滤,真空干燥24小时,沉淀粉末为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶体,产率88%、纯度99.5%。实施例7将50mg4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品置于正丙醇中,达过饱和,有较多悬浮物出现,42°C加热搅拌悬浮物,搅拌12h,悬浮沉淀过滤,真空干燥20小时,沉淀粉末为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶体,产率80%、纯度99.3%。实施例8将50mg4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品置于异丙醇中,达过饱和,有较多悬浮物出现,43°C加热搅拌悬浮物,搅拌11h,悬浮沉淀过滤,真空干燥18小时,沉淀粉末为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶体,产率90%、纯度99.2%。实施例9将50mg4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体粗品置于正丁醇中,达过饱和,有较多悬浮物出现,45°C加热搅拌悬浮物,搅拌6h,悬浮沉淀过滤,真空干燥20小时,沉淀粉末为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶体,产率80%、纯度99.4%。实施例10xa04-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型I的测定采用Brukerxa0D8Advance衍射仪测定实施例1中获得的结晶型4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体的粉末衍射图,测定条件如下:Cuxa0Kα,40kV,40mV为光源,步长0.12°,扫描速度10°/min,扫描范围5~45°,室温,其粉末X射线衍射图中,所述结晶型4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体晶型在衍射角度2θ为12.011、15.318、17.407、19.633、21.228、22.052、24.577、25.223、27.647、28.161、29.109、30.805、31.276、31.766、32.77、33.477、35.252、35.645、36.236、37.379、39.56、40.489、41.256、41.948、43.443、44.628度处有衍射峰,其X射线粉末衍射图如图1所示。本发明的结晶型4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体,其粉末X射线衍射图1晶面间距d、Bragg角(2θ)和相对强度的百分比I进行表达,如下所示:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="632"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>图1是X射线粉末图,和CCDC报道的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体单晶结构数据模拟的粉末图一致;结晶型4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体的差示扫描热分析(DSC)图如图2所示,其吸热转变温度在171°C。结晶型4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体拉曼光谱图如图3所示。结晶型4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体热重分析图如图5所示。结晶型4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋体红外光谱图如图4所示,在波数为3426、3330、3276、3235、2931、2876、1665、1593、1480、1452、1428、1320、1272、1220、1078、974、941、757、702、602、517、450cm^-1处有吸收峰。